Wednesday, October 22, 2008

《轉錄》解開百年謎團 搶救2,600萬人的記憶


你有沒有想過,有一天,你會站在十字路口,卻找不到回家的路。你看著最愛的人,卻再也想不起他的名字?

這是阿茲海默症(Alzheimer's disease),也就是俗稱老年失智症、老年癡呆症的標準病徵。在全球,已有二千六百萬人得到此病。超過六十五歲者,罹患此病的比率約五%到一○%;超過八十五歲者患病機率則高達五○%。

可怕的是,這個已經存在人類歷史超過一百年的病症,至今,找不出確切病因、無藥可醫,遑論預防。即便美國前總統雷根與英國前首相柴契爾夫人,面臨阿茲海默症時,也只能眼睜睜的讓病魔,將他們腦袋裡的記憶,無情的啃食。

「至今,大家都仍像是在黑暗中摸索治療的方式,」台大醫院神經部主治醫師邱銘章說。

「但她的研究,給了大家一道曙光,」中研院研究員沈哲鯤博士說。(商業週刊2008-09-17)

她,就是蔡立慧,美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授,靠著阿茲海默症的研究,成為今年中研院院士選舉中,最高票與最年輕的女院士。她的研究,讓著名科學期刊《自然》(Nature)與《科學》(Science)大量刊載。

過去,有關阿茲海默症的病因研究,多只停留在腦中「老人斑」的形成上,但是蔡立慧卻找到了另一個可能的病因。當大家都以為,一旦人患病之後,記憶一旦消失,就不會再回來,蔡立慧卻提出了,記憶可能再恢復的證據,也就是,阿茲海默症是可能被治癒的。

「我就是ambitious(野心,雄心壯志),你也可以說很tough(強韌)。」外表看來溫柔的蔡立慧,在越洋電話裡這樣形容她自己。她沒有誇張,「你看她的研究,就會知道她很聰明。還有,根本天不怕,地不怕,」中研院分子生物所研究員薛一蘋說。

「我很希望我的研究可以救人,去改變世界。」中興大學獸醫系畢業後,蔡立慧到國外求學。「直到看到很多不同的人後,我才開始想,我是怎樣的人,到底喜歡做什麼?」最後,喜歡深入問題找答案的她選擇了研究之路。

「我就是雄心壯志!」 從分子生物學切入,大膽另闢蹊徑

當 時,碩士攻讀分子生物學,博士攻讀病毒學的她,一開始也是跟著老師做癌症研究。而有關癌症研究的發現越來越多,只要站在前人的研究基礎上,她可以很快就有 新的進展。不過,她卻把眼光轉至大腦神經的研究,尤其是阿茲海默症領域,「當時幾乎很多人都是做病理研究,」主要是觀察阿茲海默症發生後的大腦變化,卻少 有人能解釋出,為何而來。

「在這個領域,有太多問題無法獲得解答。」蔡立慧想要以分子生物學的角度切入,從細胞的變化形成去找出原因。

她 的大膽,從這裡看得出。先不談大腦領域有太多未知黑洞,很可能終其一生的研究,最後都石沉大海。她要從分子生物學領域,跳到大腦神經領域,「這代表你要非 常大量的學習,」沈哲鯤說。從大腦如何形成、神經如何發育、神經系統如何控制行為,還有各種大腦疾病的病理,對她而言,都是新學問。

即便學完之後,「人類約有三萬二千個基因數,每個基因也不只一個細胞分子,」中研院分生所研究員簡正鼎形容。她要分辨出影響阿茲海默症的分子,如同大海撈針的困難。

重重關卡在她眼前。她卻說:「越難,越有趣」。

「我每天就是在一點一點的解開疑惑,」蔡立慧說。當時,她發現以前研究癌症領域時,專注觀察的一個名為CDK5的蛋白質,在大腦神經元發育過程,扮演很重要的角色。同時,又有人發現,阿茲海默症患者的大腦裡頭,似乎有比較多名為P25的蛋白質。這中間到底有沒有關連性?

「我就是都去試,不停的試,」一九九九年,蔡立慧研究團隊一篇登在《自然》雜誌上的論文,震驚學界。她發現,人的腦細胞裡有一種P35蛋白質,如果分裂成 為P10與P25的蛋白質後,P25若失去控制,就會活化名為CDK5的蛋白質。最後,細胞骨架裡的主要成分Tau會被磷酸化,造成我們所看見,阿茲海默 症患者大腦X光圖中的神經纖維化情形。

「這等於是給了阿茲海默症病因,第二個解釋。」沈哲鯤分析,過去幾十年,大家認為阿茲海默症是,類澱粉樣蛋白在大腦皮質及海馬迴中過度分泌而大量沉積,導致神經元傷害,所以產生老人斑塊和神經纏結。但現在,蔡立慧的研究找到另一條路徑,並讓致病的源頭更清楚。

但 一開始,蔡立慧的發現,備受批評。「其他科學家覺得怎麼會是一個從另一個領域的年輕人做的,會去質疑研究過程的嚴謹。」「我那時也無法諒解,他們怎麼這樣 (說),」蔡立慧原本冷靜的語氣忽然有點高昂。後來呢?「我覺得結果會證明一切,重點是,我的研究對病人有沒有幫助,我不能去管別人。」

直到二○○四年,其他人開始大量研究,印證了蔡立慧的說法。

五年時間,孤單中,蔡立慧仍執意前行。

「每一天都很緊張」  發現記憶能恢復,但離造福世人還很遠

二○○七年五月。蔡立慧的研究團隊在《自然》發表了另一個發現。她直指,從動物研究中發現,患了阿茲海默症的老鼠,仍可能透過環境和藥物的刺激,找回記憶。

她 替小老鼠進行基因改造,把會引起阿茲海默症的蛋白P25,改為可以人為控制啟動或是關閉。結果發現,小老鼠在P25關閉的時候,可以順利避開電以及通過迷 宮,找到食物;一旦啟動P25之後,就會慢慢忘記這些技能。但是,當研究人員去塑造一個快樂的遊戲環境給小老鼠,或者是投入一種名為HDAC的抑制劑時, 原本失去記憶的小老鼠,不僅記憶回來了,還會比以前學得更快、更好。

「這代表人的記憶沒有真正消失,只是連接這些記憶的神經通道被阻住了。」「這就像長途電話線,有時會斷訊或聽不清楚,」但通路仍在,只要打開開關。蔡立慧認為,阿茲海默症的病人,是可能恢復理智的。

蔡立慧不知道這個研究結果到臨床實驗,最後化為藥物來治療病人,到底還需要多久時間。學界看她眼前的路還很漫長,「有找到另一個pathway(通道)當然很好,但,都是要走到最後(藥物能在人體證明療效)才算數,」台大神經科醫師邱銘章說。

「我 只能加快我的速度往前走。」「我每一天都很nervous(緊張),都在想,如何能做出更好的實驗。」從一九九四年投入至今,十四年的時間,她從門外漢成 為腦神經學專家。「這要有很強的意志與企圖才做得到,」薛一蘋說。她指的,不只是學術的關卡,還有性別與華裔身分。

「我沒有特別去注意性別的事情,我就是埋頭做,做到後來抬頭(看),好像真的很少女的(科學家)。」每天工作至少十二個小時。「我女兒,很小就到實驗室裡看我工作,」蔡立慧說。

「不會覺得辛苦與犧牲太多?」記者問。

「怎 麼會?」「我對記憶,真的很有興趣。記憶為何會消失,為何會形成,為何人常會忘掉眼前的事,但卻對童年記憶念念不忘?」她又開心說起,之前她進行的一項研 究︱︱如何靠控制CDK5,去消除人的恐懼記憶。如果成功,那麼從伊拉克戰爭歸來,或因重大傷痛事件所苦的人,或許就藉由藥物,獲得解脫。

「那天,外婆忘了回家的路」 不畏艱難,只因她忘不了那失落的臉

為何能對研究記憶這件事情,執著至此?她怎麼會相信,自己就能解開這個千年來沒人解開的謎團?

好強的蔡立慧,最後說了一個很柔軟的故事。

「那時候我才三歲。我一出生,我爸媽就讓我住在基隆,跟外婆一起住。她會帶我去菜市場,買菜啊,一起吃麵,然後有時候會坐公車、去醫院。結果那一天,站在 馬路上,她忽然看著我,然後問我,我們該怎麼回家?」「那個表情,到現在我還記得……(停頓一下),就是很失落,我知道她是真的不認得,真的不認得,最 後,是我牽著她回家的,」「到後來,我們才知道,那就是阿茲海默症……。」

「我一直以為我忘掉了,但,其實沒有。」

每當蔡立慧研究遇到瓶頸與挫折時,她常常會想到,那時外婆的表情。

就這樣,四十五年前一個傷痛的記憶,被當年的小女孩化為力量。她無法替已經去世的外婆找回記憶,但只要再努力點、更堅強點,或許有一天,就能替兩千多萬人,把暫時按上「off(關閉)」的記憶開關,重新打開來。

小檔案 _ 蔡立慧

成立:民國49年
學歷:美國德州大學西南醫學中心病毒學博士、威斯康辛大學分子生物碩士、中興大學獸醫系
經歷:哈佛大學醫學院病理系教授
現職:美國麻省理工學院大腦與認知科學系教授與研究員、中研院院士


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